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    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬及其特點(diǎn)詳解剖析

    發(fā)布時(shí)間： 2021-12-22　　點(diǎn)擊次數(shù)： 1809次
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的概念最早于2007年提出，是指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)酵母發(fā)生針對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的選擇性的自噬現(xiàn)象，其主要作用是降解多余的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的體積從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。


    近年來(lái)隨著對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的研究方法、形成機(jī)制及其作用的探索不斷深入，發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulumstress，ER stress)不僅可以觸發(fā)非選擇性細(xì)胞巨自噬，還可以直接誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，形成只包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)成分而不包含其他細(xì)胞器或細(xì)胞質(zhì)的自噬體。
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的作用：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、磷脂、膽固醇以及寡糖合成和修飾的場(chǎng)所，同樣也是鈣離子貯存以及內(nèi)源性和外源性物質(zhì)脫毒的場(chǎng)所。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在正常情況下必需維持一定的大小和活性，而在發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)需要有限度的擴(kuò)張，應(yīng)激終止后又需要恢復(fù)到原來(lái)的大小。
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)量控制(ER quality control，ERQC)系統(tǒng)的作用主要在于對(duì)膜蛋白和分泌蛋白折疊情況的監(jiān)控，其作用方式主要包括三個(gè)方面:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解(ER-associatedprotein degradation，ERAD)，非折疊蛋白反應(yīng)(unfoldedprotein response，UPR)和自噬(autophagy)。
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)依賴于細(xì)胞對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)質(zhì)量的控制，關(guān)鍵在于阻止非折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔中的聚集。非折疊蛋白會(huì)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中脫離，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中被26S蛋白酶體降解，該過(guò)程即為ERAD。然而，并不是所有的非折疊蛋白都適于ERAD過(guò)程，這個(gè)時(shí)候就需要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的參與。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬被認(rèn)為是ERQC中一個(gè)基本的調(diào)控路徑，能夠通過(guò)把內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段遞送到溶酶體中來(lái)消除過(guò)量的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組分，進(jìn)而來(lái)維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)指的是細(xì)胞處理蛋白的過(guò)程，包括蛋白的轉(zhuǎn)錄、翻譯、折疊和降解)。其中，蛋白的正確折疊對(duì)于蛋白功能的正常發(fā)揮至關(guān)重要，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的組成成分和尺寸的維持有助于蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。在此過(guò)程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬發(fā)揮了重要作用。所以，正常生理情況下，細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬一直保持在一個(gè)較低的水平以維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)。當(dāng)機(jī)體受到刺激時(shí)，例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，營(yíng)養(yǎng)缺乏，非折疊蛋白聚集和病原菌的感染，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬就會(huì)顯著增強(qiáng)。
    細(xì)胞饑餓應(yīng)激和非蛋白折疊反應(yīng)都能誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬，對(duì)以往的研究進(jìn)行總結(jié)后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的作用可能體現(xiàn)在兩個(gè)方面: 
    (1) 降解功能:降解部分受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或隔離未被正確處理的蛋白聚集物，以及為了生存需要而降解部分正常的自身組分; 
    (2) 恢復(fù)功能:當(dāng)非折疊蛋白反應(yīng)帶來(lái)的壓力消退后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬能減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的大小，使之恢復(fù)到正常的比例。
    因此，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬表現(xiàn)出一種重要的恢復(fù)功能，是實(shí)現(xiàn)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一個(gè)重要機(jī)制。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬出現(xiàn)紊亂時(shí)，一方面細(xì)胞的健康狀態(tài)會(huì)直接受到影響;另一方面，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白聚集物會(huì)引發(fā)非折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)，從而促進(jìn)炎癥發(fā)生、細(xì)胞死亡甚至是腫瘤的形成。
    以下是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的常見(jiàn)受體：哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的受體包括FAM134B，SEC62，RTN3以及CCPG1、ATL3、TEX264等；酵母菌中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體則為Atg39和Atg40.


    圖片


      內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的受體如圖所示。釀酒酵母的受體為Atg39和Atg40，而哺乳動(dòng)物的受體為FAM134B，SEC62，RTN3和CCPG1等。這些受體均包含至少一個(gè)LC3互作域(LC3-interactingregion，LIR)或Atg8互作模體(Atg8-interactingmotif，AIM)。此外，CCPG1有兩個(gè)FIP200互作域(FIP200-interactingregions，FIRs)，Atg39有一個(gè)Atg11結(jié)合域(Atg11-bindingregion，11BR)。Atg40中的Atg11結(jié)合域還有待發(fā)現(xiàn)。跨膜域(transmembrane domain，TM)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白同源結(jié)構(gòu)域(reticulonhomologydomain，RHD).



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