吸煙通過DNA甲基化對機體免疫產(chǎn)生長期影響，戒煙十年后傷害依舊存在

適應(yīng)性免疫（adaptive immunity）是人體免疫系統(tǒng)的一部分，負責識別和記憶特定的病原體，從而再次遇到相同病原體時可以迅速且有效地應(yīng)對。個體免疫反應(yīng)差異由年齡、性別和遺傳等因素影響，吸煙也是重要因素之一。目前，吸煙在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化病和其他自身免疫性疾病中的作用及其潛在機制受到廣泛關(guān)注，吸煙通過免疫調(diào)節(jié)和化學性因子暴露等多種機制影響炎癥和自身免疫性疾病。

吸煙被認為是影響人類健康的主要風險因素之一，它不僅以多種癌癥、心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)，還被發(fā)現(xiàn)可以直接影響免疫系統(tǒng)功能。目前，科學界普遍認為吸煙環(huán)境中的多種副作用可干擾免疫系統(tǒng)，但吸煙改變免疫系統(tǒng)的機制還未被充分挖掘。2024年2月14日，法國巴斯德研究發(fā)表在Nature上名為Smoking changes adaptive immunity with persistent effects 的文章，通過對 1000 名健康志愿者進行研究，發(fā)現(xiàn)吸煙會對機體免疫反應(yīng)產(chǎn)生長期重大影響，甚至在戒煙十多年后，其傷害仍在繼續(xù)。這不僅有助于深入理解機體免疫反應(yīng)的可變性，同時也為進一步理解吸煙與遺傳易感性相互作用機制提供了重要借鑒。

1. 吸煙對先天免疫與適應(yīng)性免疫具有不同的影響

本研究中，研究員共招募了 1000 名參與者，并收集了他們的吸煙史、身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index, BMI）、細胞因子（cytokines）分泌水平等信息，以對比吸煙者與非吸煙者的免疫反應(yīng)差異，并通過全血細胞因子刺激試驗，使用了不同的免疫激動劑（immune agonists）來激活參與者的免疫細胞。研究員通過對 12 種免疫刺激下 13 種細胞因子進行組成性分析，發(fā)現(xiàn)每種獨立條件刺激下都會誘導特定的細胞因子。

此外，研究員還發(fā)現(xiàn)吸煙與 T 細胞激活劑金黃色葡萄球菌腸毒素 B 超抗原（Staphylococcus aureus enterotoxin B superantigen）、抗 CD3 + CD28 刺激中的 IL-2 和 IL-13 和固有免疫刺激中的 CXCL5 具有相關(guān)性。研究結(jié)果還表明，吸煙不僅會降低身體的即時免疫力以及長期抗感染能力，還可能增加了患類風濕性關(guān)節(jié)炎和狼瘡等炎癥相關(guān)慢性疾病的風險。同時，在對吸煙者和戒煙者的免疫反應(yīng)進行比較后發(fā)現(xiàn)，戒煙后對適應(yīng)性免疫的影響長期存在，能夠持續(xù)了 10-15 年。所以吸煙不僅對人體先天免疫（innate immune responses）有即時影響，而且對適應(yīng)性免疫（adaptive immunity）有持久性影響。

2. 吸煙能夠顯著影響多種細胞因子（cytokines）的分泌情況

為了進一步確定與免疫刺激反應(yīng)變異性相關(guān)的新環(huán)境因素，研究員重點關(guān)注了細胞因子蛋白分泌（免疫反應(yīng)表型之一）。在細胞因子測定方面，研究員基于 Luminex 技術(shù)來檢測由全血刺激實驗引發(fā)的 13 種不同細胞因子的分泌水平（CXCL5、CSF2、IFNγ、IL-1β、TNF、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13、IL- 17 和 IL-23）。

通過分析這些細胞因子的分泌模式，以評估吸煙對先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的影響。發(fā)現(xiàn)吸煙顯著影響了多種細胞因子（cytokines）的分泌并能夠改變?nèi)梭w的免疫反應(yīng)，增強大腸桿菌刺激后 CXCL5 的誘導作用和金黃色葡萄球菌腸毒素 B 超抗原（Staphylococcus aureus enterotoxin B superantigen, SEB）刺激后 IL-2 和 IL-13 的誘導作用。

3. 吸煙對免疫反應(yīng)的長期影響與 DNA 甲基化相關(guān)

為了進一步探究表觀遺傳機制介導吸煙對適應(yīng)性免疫反應(yīng)的持續(xù)影響，研究人員探討了吸煙如何通過改變 DNA 甲基化來持久影響適應(yīng)性免疫。通過比較分析吸煙者和非吸煙者的 DNA 甲基化，識別與吸煙相關(guān)的特定遺傳標志，發(fā)現(xiàn)吸煙對免疫反應(yīng)的長期影響與吸煙者、戒煙者和非吸煙者之間 DNA 甲基化差異有關(guān)，且 DNA 甲基化會改變免疫細胞代謝相關(guān)的基因表達。表明了吸煙對適應(yīng)性免疫反應(yīng)的持續(xù)影響與 DNA 甲基化有關(guān)。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)吸煙與特定基因位點的甲基化水平變化也存在關(guān)聯(lián)，并且這些被改變的甲基化位點很可能是吸煙持續(xù)影響適應(yīng)性免疫反應(yīng)的分子機制之一。

結(jié)語

總的來說，本研究提供了吸煙對適應(yīng)性免疫長期影響的深入理解，這將為開發(fā)針對吸煙相關(guān)疾病的預(yù)防和治療策略提供新的思路。此外，本研究還確定了三個與細胞因子分泌變化相關(guān)的新變量 —— 吸煙、巨細胞病毒（CMV）感染和身體質(zhì)量指數(shù)（BMI），有助于揭示吸煙在免疫反應(yīng)中短期和長期的影響機制，這一發(fā)現(xiàn)對于理解吸煙如何長期改變?nèi)梭w的免疫功能具有重要意義。并且，本研究對如何通過改變免疫系統(tǒng)功能來增加感染、癌癥和自身免疫疾病的風險具有潛在的臨床意義。

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