MAPK/ERK信號通路圖及簡介

MAPK,絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated　protein　kinases，MAPKs)是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。

研究證實，MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，在將細(xì)胞外刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞及其核內(nèi)，并引起細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)(如細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等)的過程中具有至關(guān)重要的作用。研究表明，MAPKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞內(nèi)具有生物進(jìn)化的高度保守性，在低等原核細(xì)胞和高等哺乳類細(xì)胞內(nèi)，目前均已發(fā)現(xiàn)存在著多條并行的MAPKs信號通路，不同的細(xì)胞外刺激可使用不同的MAPKs信號通路，通過其相互調(diào)控而介導(dǎo)不同的細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)。

ERK(extracellular　signal-regulated　kinase)信號通路 　1986年由Sturgill等人首先報告的MAPK。最初其名稱十分混亂，曾根據(jù)底物蛋白稱之為MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK等。此后，由于發(fā)現(xiàn)其具有共同的結(jié)構(gòu)和生化特征，而被命名為MAPK。近年來，隨著不同MAPK家族成員的發(fā)現(xiàn)，又重新改稱為ERK。

哺乳類動物細(xì)胞中，與ERK相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被認(rèn)為是經(jīng)典MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，目前對其激活過程及生物學(xué)意義已有了較深入的認(rèn)識。研究證實，受體酪氨酸激酶、G蛋白偶聯(lián)的受體和部分細(xì)胞因子受體均可激活ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

如：生長因子與細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合，可使受體形成二聚體，二聚化的受體使其自身酪氨酸激酶被激活;受體上磷酸化的酪氨酸又與位于胞膜上的生長因子受體結(jié)合蛋白2(Grb2)的SH2結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，而Grb2的SH3結(jié)構(gòu)域則同時與鳥苷酸交換因子SOS(Son　of　Sevenless)結(jié)合，后者使小分子鳥苷酸結(jié)合蛋白Ras的GDP解離而結(jié)合GTP，從而激活Ras;激活的Ras進(jìn)一步與絲/蘇氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端結(jié)合，通過未知機(jī)制激活Raf-1;Raf-1可磷酸化MEK1/MEK2(MAP　kinase/ERK　kinase)上的二個調(diào)節(jié)性絲氨酸，從而激活MEKs;MEKs為雙特異性激酶，可以使絲/蘇氨酸和酪氨酸發(fā)生磷酸化，最終高度選擇性地激活ERK1和ERK2(即p44MAPK和p42MAPK)。ERKs為脯氨酸導(dǎo)向的絲/蘇氨酸激酶，可以磷酸化與脯氨酸相鄰的絲/蘇氨酸。在絲裂原刺激后，ERKs接受上游的級聯(lián)反應(yīng)信號，可以轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核。

因此，ERKs不僅可以磷酸化胞漿蛋白，而且可以磷酸化一些核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子如c-fos、c-Jun、Elk-1、c-myc和ATF2等，從而參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控。另外，ERK還可以磷酸化ERKs通路 的上游蛋白如NGF受體、SOS、Raf-1、MEK等，進(jìn)而對該通路進(jìn)行自身的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。還有研究發(fā)現(xiàn)，ERKs可磷酸化胞漿內(nèi)的細(xì)胞骨架成份，如微管相關(guān)蛋白MAP-1、MAP-2和MAP-4，參與細(xì)胞形態(tài)的調(diào)節(jié)及細(xì)胞骨架的重分布。

最近，國外學(xué)者又新克隆出ERK5及其上游激酶MEK5，這條MAPKs信號通路 可被H2O2及高滲刺激活[2]，其底物為c-Myc。通過分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)還有ERK3 Kinase/ERK3及ERK4兩條通路存在，但目前對其激活信號、底物及生物學(xué)意義還不清楚。

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